Wie ATGL-Hemmung die Lebergesundheit verbessert
Marcus SefrinDie pharmakologische Hemmung des Enzyms ATGL, das eine zentrale Rolle im Fettstoffwechsel spielt, förderte in einer experimentellen Untersuchung die Lebergesundheit, reduzierte Leberfett und Entzündung, und minderte den fibrotischen Umbau. Das könnte ein neuer Ansatzpunkt für Therapien sein.
MASLD ist die häufigste chronische Lebererkrankung weltweit
Die mit metabolischer Dysfunktion assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) ist weltweit die häufigste Ursache für chronische Lebererkrankungen – und sie ist stark im Zunehmen begriffen. Die früher als nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) bekannte Krankheit kann über die Entwicklung einer Steatohepatitis (MASH) zu Leberzirrhose und Leberkrebs führen. Trotz Lebensstilmodifikation und der kürzlichen Zulassung neuer Medikamente mit dem selektiven Agonisten des leberspezifischen Schilddrüsenhormon-Rezeptors β Resmetirom bleibt die Entwicklung zielgerichteter therapeutischer Ansätze ein dringendes Anliegen. Ein Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen ist dafür essenziell.
ATGL: Schlüsselenzym im Fettstoffwechsel als therapeutisches Ziel
Als ein mögliches therapeutisches Ziel bei MASLD und auch Insulinresistenz gilt die Adipose Triglycerid Lipase (ATGL). Dieses Enzym spielt eine zentrale Rolle im Fettstoffwechsel, indem es den ersten Schritt des intrazellulären Abbaus der gespeicherten Triglyceride vermittelt.
Präklinische Studie: ATGL-Inhibitor verbessert Leberwerte bei MASH-Mäusen
Eine aktuelle Studie der MedUni Wien untersuchte die Blockade von ATGL durch den ATGL-spezifischen Enzymhemmer (ATGLi) Atglistatin in präklinischen Modellen. Bei Mäusen, die durch eine fettreiche Diät und eine chemische Intervention eine MASH entwickelt hatten, verbesserte der Einsatz von ATGLi signifikant die Lebergesundheit, reduzierte Leberfett und Entzündung, und es verminderte den fibrotischen Umbau. Diese Effekte wurden durch die Beeinflussung des PPARα-Signalwegs und die Förderung der Synthese hydrophiler Gallensäuren erreicht. „Ein bemerkenswerter Durchbruch ist der Nachweis, dass die Hemmung von ATGL auch in menschlichen Zellmodellen zu ähnlichen positiven Effekten führt“, erklärt Erstautor Emmanuel Dauda Dixon. „Mit dem spezifischen Hemmstoff konnten wir zeigen, dass ähnliche Mechanismen wie bei Atglistatin auch auf menschliches ATGL übertragbar sind. Das ist ein entscheidender Schritt in Richtung klinische Anwendung.“
Menschliche Zellmodelle bestätigen therapeutisches Potenzial der ATGL-Hemmung
Die Wissenschaftler konnten bei mit dem humanen ATGL-Inhibitor NG-497 behandelten menschlichen Ileum-Organoiden ähnliche mit dem PPARα-Signaling und intestinalem Lipidtransport assoziierte Veränderungen bei der Genexpression beobachten. HepG2-ATGL-Knockdown-Zellen zeigten eine reduzierte Expression von PPARα-Zielgenen und eine Hochregulation von Genen, die in der Synthese hydrophiler
Neue Perspektiven für die Behandlung von MASLD und MASH
Studienleiter Prof. Michael Trauner betont: „Unsere Untersuchungen zeigen, dass die Hemmung von ATGL nicht nur lokal in der Leber wirkt, sondern überraschenderweise auch die Zusammensetzung der Gallensäuren und die Fettaufnahme im Darm günstig beeinflusst. Damit eröffnen sich neue Ansätze zur Behandlung der MASLD und MASH. Unsere Arbeit schafft die Grundlage für die Entwicklung neuer pharmakologischer Ansätze, die gezielt an der Pathophysiologie der Erkrankung ansetzen.“
Diagnosekriterien MASLD
Eine Metabolic Dysfunction-associated Steatotic Liver Disease (MASLD) liegt vor, wenn bei Menschen mit Steatose der Leber mindestens einer der fünf kardiometabolischen Risikofaktoren (Prä-)Diabetes, Übergewicht, Bluthochdruck, erhöhte Triglyzerid-Werte oder erhöhte LDL-Cholesterin-Werte vorliegen.